La cofradía fue fundada el 6 de mayo de 1924 y sus estatutos fueron aprobados ese mismo año por el entonces Arzobispo de Granada, el Cardenal Casanova y Marzol. El Papa Pío XI refrendó sus primeras reglas y le otorgó el título de "Pontificia". El título de "Real" fue concedido por la Casa del Rey, después del nombramiento de S.A.R. el Príncipe de Asturias como hermano mayor honorario.

En la Semana Santa de 1925, la nueva cofradía realizó su primera procesión por las calles de Granada, llevando el Cristo tallado por José de Mora en el siglo XVII. La imagen fue encargada por los clérigos menores de San Francisco Caracciolo para la Iglesia de San Gregorio Bético en el barrio de Albaicín. Después de la desamortización, la imagen se trasladó a la Parroquia de San José.

El Cristo recibió varias advocaciones en su historia, como "Santísimo Cristo de la Salvación" y "de la Expiración", pero finalmente fue reconocido como el "Santísimo Cristo de la Misericordia" con la creación de la cofradía.

La imagen del Cristo de la Misericordia es considerada una de las más valiosas de la Semana Santa de Granada y ha sido exhibida en varias exposiciones, como la que se llevó a cabo en 1967 en el Hospital Real de Granada.

La cofradía se unió a la "Hermandad Sacramental del Señor San José y Ánimas".

Fue nombrada "socia de honor" de la "Archicofradía Universal del Apóstol Santiago" debido a su especial vínculo con la Orden del patrón de España.

En 2009, Granada conmemoró el primer centenario de la "renovación" de su Semana Santa con una procesión histórica en 1909 que reactivó la cofradía de Granada de manera definitiva. Para recordar este evento, la Real Federación de Cofradías organizó la llamada "Passio Granatensis" en 2009, y la cofradía del Santísimo Cristo de la Misericordia participó en una de las procesiones más importantes de esa Semana Santa.

Granada fue el escenario de la beatificación de Fray Leopoldo de Alpandeire. La imagen del Santísimo Cristo de la Misericordia fue colocada en el altar mayor de la ceremonia (junto con la imagen de Nuestra Señora de las Angustias Coronada de Santa María de la Alhambra). Por este motivo, la cofradía recibió una reliquia "ex ossibus" del venerado monje limosnero de manos de la Comunidad Franciscana Capuchina.